Kết quả đề tài: Đạt

Xây dựng được qui trình công nghệ tổng hợp hỗn hợp 2 dạng R và S của atenolol ở qui mô phòng thí nghiệm từ chất đầu đơn giản nhất là phenol và cải tiến qui trình sao cho có hiệu quả nhất phù hợp với điều kiện ở Việt Nam. Nghiên cứu thử nghiệm tính an toàn và tác dụng dược lý của atenolol như xác định LD50, thử nghiệm khả năng hạ huyết áp của atenolol trên mô hình chuột để có kết luận về hoạt tính hạ huyết áp của chất tổng hợp được. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở (TCCS) cho sản phẩm này (dạng tinh thể tinh khiết) để sẵn sàng cho mục đích mở rộng, đưa qui trình và sản phẩm vào ứng dụng thực tế thay thế sản phẩm nhập ngoại bằng sản phẩm quốc nội rẻ tiền hơn và chủ động hơn

Năm bắt đầu thực hiện: 2007

Năm kết thúc thực hiện: 2008

Năm nghiệm thu: 01/02/2009

Bệnh cao huyết áp là bệnh thường gặp nhất trong xã hội hiện đại, đặc biệt ở những người có tuổi và ngày càng có xu hướng tăng lên ở nhũng người ở độ tuổi thanh niên và trung niên, bệnh có quan hệ chặt chẽ với bệnh tim mạch, đây là những bệnh nguy hiểm, gây tử vong cao, diễn biến bệnh đột ngột, khó lường. Việc sử dụng thuốc để điều trị cao huyết áp là nhằm đưa trị số huyết áp xuống dưới 140/90 mmHg đối với người trên 60 tuổi và dưới 135/85 mmHg đối với người trung niên hay mắc bệnh đái tháo đường. Hiện nay, thuốc điều trị cao huyết áp có nhiều loại, được chia theo nhiều nhóm khác nhau, tuỳ theo cơ chế tác dụng của thuốc. Các thuốc điều trị cao huyết áp thường phải nhập ngoại, giá cả thường đắt mà nguồn thuốc không thể chủ động được. Do vậy, các nhà khoa học Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên đặt vấn đề nghiên cứu tổng hợp tổng hợp atenolol (4-[2-hydroxy-3-[(1-methylethylamino]propoxy]benzeneacetamide) đã được sử dụng trong việc điều trị bệnh cao huyết áp và tim mạch. Nghiên cứu tính an toàn của atenolol tổng hợp được, nghiên cứu chuyển hóa qui trình nghiên cứu atenolol từ qui mô phòng thí nghiệm sang qui mô pilot, có thể sản xuất atenolol ở qui mô lớn để đưa sản phẩm quốc nội vào sử dụng. \Nội dung chính của đề tài gồm 5 phần. \Phần 1 Tổng quan về bệnh cao huyết áp, các phương pháp tổng hợp atenlol. \Phần 2 là phần thực nghiệm, bao gồm: \- Tổng hợp axit p-hydroxymandelic: \Qui trình tổng hợp axit p- hydroxymandelic qui mô 150g sản phẩm/mẻ. Các điều kiện và cách tiến hành giống như phản ứng trên nhưng các hóa chất được lấy tăng lên gấp 3 lần, phản ứng được tiến hành trong cốc 2 lít \- Tổng hợp axit p-hydroxyphenylaxetic: \Tổng hợp axit p-hydroxyphenylaxetic với qui mô 360g/mẻ. Các điều kiện phản ứng và cách tiến hành giống như phản ứng trên nhưng lượng axit p- hyđroxymanelic sử dụng là 360g trong bình cầu 3 cổ gắn máy khuấy cơ, sinh hàn hồi lưu và nhiệt kế để theo dõi nhiệt độ. \- Tổng hợp p-hydroxyphenylaxetamit \Qui trình tổng hợp p-hydroxyphenylaxetamit qui mô 200g/mẻ. Sử dụng qui trình đã đưa ra ở trên nhưng lượng axit p-hydroxyphenylaxetic được khử hóa là 200g/mẻ trong bình cầu 3 cổ dung tích 2 lit có gắn máy khuấy cơ, sinh hàn hồi lưu, nhiệt kế và máy hút chân không \- Điều chế hỗn hợp epoxi và halohydrin của p-hydroxyphenylaxetamit bằng xúc tác kiềm, xúc tác chuyển pha, xúc tác kiềm và xúc tác chuyển pha. \- Tổng hợp atenolol \Qui trình tổng hợp atenolol với qui mô 150g hỗn hợp epoxi và halohydrin/mẻ. Cách tiến hành như trên nhưng với hỗn hợp epoxi và halohydrin sử dụng cho phản ứng là 150g và 15000ml isopropylamin trong bình cầu 3 cổ 2 lit có gắn máy khuấy cơ nhiệt kế và sinh hàn hồi lưu, phản ứng được khuấy kĩ trong thời gian 3 ngày. \- Tinh chế atenolol. \- Phương pháp xác định cấu trúc của atenolol và các sản phẩm trung gian \ Tiếp đó là nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp của atenolol: Nghiên cứu độc tính cấp, hoạt tính hạ huyết áp của atenolol \Phần thứ 3 tổng kết kết quả nghiên cứu và thảo luận. \- Phản ứng tổng hợp axit p-hyđroxymandelic được tiến hành với lượng dư phenol trong môi trường kiềm ở nhiệt độ 350C cho hiệu suất tốt trong điều kiện nghiên cứu. Nhiệt độ khi cho dung dịch NaOH vào và nhiệt độ phản ứng được khống chế lần lượt là 10-150C và 350C. Nhiệt độ cao hơn sẽ ưu tiên cho phản ứng phụ tao dẫn xuất o- và phản ứng Canizzaro làm giảm hiệu suất của phản ứng tạo axit p-hyđroxymandelic. \- Dược chất atenolol tổng hợp có tác dụng hạ huyết áp, điều hoà và làm giảm nhịp tim. \- Tác dụng hạ huyết áp, điều hoà và làm giảm nhịp tim rõ rệt ở liều 84mg/kg sau khoảng 3 giờ ngày thứ 2 uống thuốc. \- Dược chất atenolol tổng hợp có tác dụng chậm hơn so với thuốc Atenolol nhập ngoại \- Từ phenol, bằng con đường hóa học, đã đưa ra qui trình tổng hợp khả thi atenolol với hiệu suất tổng 32%. \- Đã mở rộng qui trình lên qui mô ≥ 200g/mẻ cho hiệu suất tốt, gần như không thay đổi và qui trình này hoàn toàn có thể mở rộng để đưa vào sản suất. \- Đã định tính và định lượng atenolol tổng hợp được tại Viện kiểm nghiệm-Bộ Y tế. Kết quả cho thấy sản phẩm có hàm lượng 98,1% đạt tiêu chuẩn dược diển Mỹ (USP 2007). \- Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho atenolol tổng hợp được. \- Đã nghiên cứu độc tính cấp (LD50) của atenolol và nghiên cứu hoạt tính hạ huyết áp và giảm nhịp tim của chất này trên mô hình chuột cống trắng đã gây tăng huyết áp bằng phương pháp thắt động mạch thận, so sánh với thuốc chuẩn atenolol đang lưu hành ngoài thị trường. Kết quả cho thấy atenolol tổng hợp có LD50=12,7 ± 1,52g/kg thể trọng và hiệu quả hạ huyết áp và giảm nhịp tim tương đương với thuốc atenolol nhập ngoại nhưng thời gian phát huy tác dụng chậm hơn./.

Nghiên cứu qui trình công nghệ tổng hợp sodium p-hydroxymandelate từ phenol và glyoxylic acid, tính toán hiệu suất và xác định cấu trúc sản phẩm. Nghiên cứu qui trình công nghệ chuyển hóa sodium p-hydroxymandelate thành p-hydroxyphenylacetic acid, tính toán hiệu suất và xác định cấu trúc sản phẩm. Nghiên cứu qui trình công nghệ tổng hợp p-hydroxyphenylacetamide từ p-hydroxyphenylacetic acid, tính toán hiệu suất và xác định cấu trúc sản phẩm. Nghiên cứu qui trình công nghệ tổng hợp các dạng epoxy và halohydrin của p-hydroxyphenylacetamide. Xác định tỷ lệ giữa hai dạng trong sản phẩm nhận được. Nghiên cứu qui trình công nghệ chuyển hóa các dạng epoxy và halohydrin của p-hydroxyphenylacetamide thành atenolol, và nghiên cứu tối ưu hoá cho quá trình tổng hợp atenolol ở qui mô phòng thí nghiệm. Nghiên cứu qui trình tinh chế atenolol, xác định cấu trúc và độ tinh khiết của sản phẩm theo tiêu chuẩn quốc tế phục vụ cho các mục đích nghiên cứu tiếp theo. Nghiên cứu chuyển hoá qui trình tổng hợp atenolol từ qui mô PTN sang qui mô pilot. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở (TCCS) cho atenolol tổng hợp được bao gồm: Các yêu cầu về kĩ thuật như công thức phân tử, công thức cấu tạo, hình dạng bên ngoài, tính chất vật lí bao gồm dung môi hòa tan, điểm nóng chảy, các đặc trưng hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng. Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng dược lý của atenolol như xác định LD50, thử nghiệm khả năng hạ huyết áp của atenolol trên mô hình chuột theo mô hình gây tăng huyết áp trường diễn bằng cách gây hẹp động mạch thận, thống kê các kết quả thực nghiệm theo phương pháp y sinh. Để có kết luận về hoạt tính hạ huyết áp của atenolol tổng hợp được sau khi so sánh kết quả trước và sau thực nghiệm.

Các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học