Kết quả đề tài: Đạt

Xây dựng qui trình tổng hợp lisinopril hiệu suất cao, ổn định, sản phẩm đạt tiêu chuẩn dược điển Anh BP 2009 để làm thuốc chống đột quỵ, với quy mô 20g/mẻ.

Năm bắt đầu thực hiện: 2011

Năm kết thúc thực hiện: 2012

Năm nghiệm thu: 12/01/2013

Đã nghiên cứu tổng hợp được hoạt chất lisinopril dihydrate một hợp chất dipeptide được sử dụng làm thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Lần đầu tiên ở Việt Nam, một nghiên cứu tổng hợp peptide hoàn chỉnh đến hoạt chất làm thuốc đã được thực hiện. Các điều kiện tổng hợp ở các bước phản ứng đã được nghiên cứu thu được các sản phẩm với hiệu suất cao, qui trình ổn định. \Từ các hóa chất thông dụng là benzene và maleic anhydride qua phản ứng Friedel-Craff với xúc tác AlCl3 khan cho β-benzoylacrylic (Li1.1). Sau đó hợp chất Li1.1 đã được xử lý với khí HCl trong ethanol khan ở nhiệt độ thấp(<0 oC) đã cung cấp tác nhân đầu ethyl-2-chloro-4-oxo-phenylbutyrate (Li1.2) với hiệu suất toàn phần lên đến ~ 85%. Các tác nhân amino acid N6-trifluoroacetyl-L-lysine benzylester hydrochloride (Li2) và proline methyl ester hydrochloride (Li3) cũng đã được tổng hợp với hiệu suất ~ 75% và ~ 95% tương ứng. \Phản ứng kết hợp của Li1.2 và Li2 đã cung cấp hỗn hợp 2 đồng phân diastereomer N2-(1(R,S)-ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoroacetyl-L-lysine benzylester (Li 4) với tỉ lệ đồng phân các dạng (SS)/(RS) là (80/20). Phản ứng hydrogen hóa sử dụng xúc tác Pd/C của Li 4 đã cung cấp hỗn hợp 2 đồng phân diastereomer Li5. Hỗn hợp đồng phân diastereomer Li5 được kết tinh lại sử dụng hệ dung môi EtOH/H2O(1/1, v/v) thu được chất trung gian chìa khóa N2-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl)-N6-trifluoroacetyl-L-lysine (Li 5.1) là đồng phân diastereomer dạng (SS). Độ tinh khiết của Li5.1 được xác định bởi sự mất tín hiệu proton của dạng (RS) trên phổ 1H-NMR của Li5.1. Phương pháp kết tinh phù hợp với việc triển khai tinh chế Li5.1 ở lượng cân pilot.Đã nghiên cứu hoạt hóa chức năng acid của Li5.1 bằng việc sử dụng tác nhân CDI hình thành vòng N-anhydride trong phản ứng kết hợp với Li3 cung cấp Li7 là hợp chất lisinopril có các nhóm chức năng đã được bảo vệ đầy đủ với hiệu suất cao (85%). \Đã nghiên cứu tinh chế lisinopril dihydrate (Li8) thu được từ sự thủy phân li7 bằng phương pháp kết tinh chọn lọc sử dụng hệ dung môi isopropanol/H2O(10/1, v/v) cho sản phẩm li8 có hàm lượng đạt trên 99,5% theo HPLC. \Cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp đã được khẳng định qua các phổ IR, MS, NMR và giá trị [α]D phù hợp với các số liệu trong các tài liệu đã được công bố. \Các kết quả phân tích hàm lượng tương đối của sản phẩm lisinopril dihydrate (Li8) trên HPLC cho thấy sản phẩm tổng hợp có độ ổn định trong thời gian nghiên cứu 6 tháng ở điều kiện nhiệt độ thường (nhiệt độ phòng) với cách ánh sáng. \Kết quả thử độc tính cấp của sản phẩm Lisinopril dihydrate (Li8) trên chuột ở các nồng độ thử 1000, 2500, 5000, 7500, 10000 (mg/kgP/1 lần) đã khẳng định sản phẩm tổng hợp có độ an toàn cao theo tiêu chuẩn của tổ chức OECD. Liều LD50>10000 mg/kgP/lần duy nhất. \Sản phẩm tổng hợp Lisinopril dihydrate (Li8) đạt tiêu chuẩn chất lượng dược điển Anh BP 2010 theo kết quả kiểm nghiệm của Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương.

Nghiên cứu quy trình tổng hợp ethyl - 2-chloro-4-oxp-phenylbutyrate (Lil.2) Nghiên cứu quy trình tổng hợp carboxyalkyl-L-lysine

KHCN